Протиканцерогенні препарати Акалабрутініб: лікування ХЛЛ / СЛЛ / МКЛ - AASraw
AASraw випускає порошок канабідіолу (CBD) та ефірну олію коноплі оптом!

Протиракові препарати Акалабрутініб

 

  1. Акалабрутініб Backgroud
  2. Відгуки про Акалабрутініб
  3. Лікування акалабрутінібом (використовується для)
  4. Механізм дії акалабрутинібу
  5. Які можливі побічні ефекти Акалабрутінібу?
  6. Акалабрутініб проти Ібрутінібу
  7. Дослідження: Акалабрутініб щодо лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ)

 

Акалабрутініб Backgroud

На сьогоднішній день акалабрутиніб використовувався в дослідженнях, що вивчали лікування В-усіх, мієлофіброзу, раку яєчників, множинної мієломи та лімфоми Ходжкіна, серед інших.

Станом на 31 жовтня 2017 р. FDA схвалила препарат Calstrance (акалабрутиніб), який вводили перорально Astra Zeneca. Цей інгібітор Брутон-тирозинкінази (BTK), призначений для лікування хронічного лімфолейкозу, дрібної лімфоцитарної лімфоми, та у дорослих пацієнтів з мантіоцитозною лімфомою (MCL), які вже отримували принаймні одну попередню терапію.

Також відомий як АКТ-196, акалабрутиніб також вважається інгібітором BTK другого покоління, оскільки він був раціонально розроблений таким чином, щоб бути більш потужним та селективним, ніж ібрутиніб, теоретично передбачається демонструвати менше побічних ефектів завдяки мінімізованому впливу сторонніх осіб на інші цілі, крім BTK.

Тим не менше, акалабрутініб був схвалений згідно з прискореним схваленням FDA, який базується на загальному рівні відповіді та сприяє попередньому затвердженню лікарських засобів, які лікують важкі захворювання та / і які задовольняють незадоволену медичну потребу на основі сурогатної кінцевої точки. Подальше схвалення прийнятих в даний час показань акалабрутінібу може згодом залежати від постійної перевірки та опису клінічної користі в конфіматорних дослідженнях.

Більше того, FDA надала цим препаратам позначення пріоритетного огляду та проривної терапії. Він також отримав призначення препарату-сироти, що надає стимули для сприяння та стимулювання розробки ліків для рідкісних захворювань. На даний час проводяться або були завершені понад 35 клінічних випробувань у 40 країнах з понад 2500 пацієнтами щодо подальших досліджень щодо кращого розуміння та розширення терапевтичного застосування акалабрутинібу 5.

 

Акалабрутініб Відгуки

Акалабрутініб (CAS:1420477-60-6), який продається під торговою назвою Calquence® у США та Канаді, є інгібітором малої молекули другого покоління тирозинкінази Брутона (BTK). При пероральному застосуванні акалабрутиніб пов'язується і безповоротно пригнічує активність BTK, що перешкоджає активації B-клітин та опосередкованій B-клітиною сигналізації. Ця дія призводить до пригнічення росту злоякісних В-клітин, які надмірно експресують BTK. BTK необхідний для передачі сигналів B-клітин, відіграє ключову роль у дозріванні B-клітин і надмірно експресується при ряді злоякісних пухлин B-клітин, включаючи CLL / SLL. Експресія BTK в пухлинних клітинах пов'язана зі збільшенням проліферації та виживання. Як інгібітор BTK другого покоління, акалабрутиніб був розроблений, щоб максимізувати ефект на BTK і мінімізувати нецільову активність на TEC (білок протеїнової тирозинкінази), EGFR (рецептор епідермального фактора росту) та ITK (інтерлейкін-2-індукований T- клітинна кіназа). Інгібітору BTK першого покоління, ібрутинібу (Imbruvica), не вистачає цієї специфічності, що призводить до більшої частоти побічних ефектів. На додаток до CLL / SLL, акалабрутиніб схвалений для мантійних клітинних лімфом (MCL). Вказівки Національної мережі онкологічних центрів (NCCN) перелічують акалабрутиніб із або без обінутузумабу як терапію першої лінії ХЛЛ / ЛЗН, а також підходять для використання при рецидивах або рефрактерній ХЛЛ.

 

Акалабрутініб Лікування (використовується для)

Акалабрутиніб застосовується для лікування людей з мантійно-клітинною лімфомою (MCL; швидкозростаючий рак, що починається в клітинах імунної системи), які вже пройшли лікування щонайменше одним препаратом хіміотерапії.

Акалабрутиніб використовується для лікування окремо або разом з обінутузумабом (Gazyva) хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ; тип раку, який починається в білих кров'яних клітинах) та дрібна лімфоцитарна лімфома (ЛЛН: тип рак що починається в лейкоцитах).

Акалабрутініб входить до класу ліків, що називаються інгібіторами кінази. Це працює, блокуючи дію аномального білка, який сигналізує про розмноження ракових клітин. Це допомагає зупинити поширення ракових клітин.

 

Акалабрутініб Механізм Of Aие

Мантійно-клітинна лімфома (МКЛ) - рідкісний, але агресивний тип В-клітинної неходжкинської лімфоми (НХЛ) із поганим прогнозом. Згодом рецидив є частим явищем у пацієнтів з МКЛ і, зрештою, являє собою прогресування захворювання.

Лімфома виникає, коли лімфоцити імунної системи ростуть і неконтрольовано розмножуються. Такі ракові лімфоцити можуть подорожувати до багатьох частин тіла, включаючи лімфатичні вузли, селезінку, кістковий мозок, кров та інші органи, де вони можуть розмножуватися та утворювати масу (и), що називається пухлиною. Одним з основних видів лімфоцитів, які можуть перерости в ракові лімфоми, є власні В-лімфоцити (В-клітини) організму.

Брутон-тирозинкіназа (БТК) - це сигнальна молекула В-клітинних рецепторів антигену та цитокінових рецепторів. Така сигналізація BTK викликає активацію шляхів, необхідних для проліферації В-клітин, торгівлі ними, хемотаксису та адгезії.

Акалабрутиніб є інгібітором невеликих молекул BTK. І акалабрутиніб, і його активний метаболіт, ACP-5862, діють на утворення ковалентного зв’язку із залишком цистеїну (Cys481) в активному центрі BTK, що призводить до пригнічення ферментативної активності BTK. сигнальні білки CD86 і CD69, що в кінцевому підсумку пригнічує проліферацію та виживання злоякісних В-клітин.

У той час як ібрутиніб, як правило, визнаний першим у своєму класі інгібітором BTK, акалабрутиніб вважається інгібітором BTK другого покоління насамперед тому, що він демонструє більш високу селективність та інгібування цільової активності BTK, маючи набагато більший IC50 або в іншому випадку практично не пригнічує кіназна діяльність ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC та YES1.

По суті, акалабрутиніб був раціонально розроблений таким чином, щоб бути більш потужним та селективним, ніж ібрутиніб, і в той же час демонстрував менше побічних ефектів - теоретично - через мінімізовані цільові ефекти препарату.

AASraw є професійним виробником акалабрутинібу.

Будь ласка, натисніть тут для отримання інформації про ціни: Пишіть нам

 

Які можливі побічні ефекти Акалабрутінібу?

Акалабрутініб може спричинити серйозні побічні ефекти, включаючи:

Під час лікування Акалабрутінібом можуть трапитися серйозні інфекції, які можуть призвести до смерті. Ваш лікар може призначити певні ліки, якщо у вас підвищений ризик зараження. Негайно повідомте свого медичного працівника, якщо у вас є якісь ознаки або симптоми інфекції, включаючи лихоманку, озноб або подібні до грипу симптоми.

Проблеми з кровотечею (крововиливи) можуть траплятися під час лікування Акалабрутінібом, вони можуть бути серйозними та призвести до смерті. Ризик кровотечі може зрости, якщо ви також приймаєте ліки, що розріджують кров. Повідомте свого медичного працівника, якщо у вас є якісь ознаки або симптоми кровотечі, включаючи кров у випорожненнях або чорний стілець (схожий на смолу), рожеву або коричневу сечу, несподівану кровотечу або сильну кровотечу, або ви не можете контролювати, зригувати кров або блювоту, що схоже на кавову гущу, кашель, кров або згустки крові, запаморочення, слабкість, сплутаність свідомості, зміни у мові, головний біль, що триває довго, або синці або червоні або фіолетові сліди шкіри

Зниження кількості клітин крові. Зниження рівня крові (білих кров'яних клітин, тромбоцитів та еритроцитів) є загальним явищем у Акалабрутінібу, але може бути і серйозним. Ваш лікар повинен робити аналізи крові, щоб регулярно перевіряти показники крові під час лікування Акалабрутінібом.

Другий основний рак. Під час лікування Акалабрутинібом у людей траплялися нові випадки раку, включаючи рак шкіри та інших органів. Ваш лікар буде перевіряти вас на рак шкіри під час лікування Акалабрутінібом. Використовуйте захист від сонця, коли ви перебуваєте на вулиці під сонячним світлом.

Проблеми з серцевим ритмом (фібриляція передсердь та тремтіння передсердь) траплялись у людей, які отримували Акалабрутініб. Повідомте свого медичного працівника, якщо у вас є будь-який із наступних ознак або симптомів: прискорене або нерегулярне серцебиття, запаморочення, відчуття непритомності, дискомфорт у грудях або задишка

Найпоширеніші побічні ефекти Акалабрутінібу включають головний біль, діарею, біль у м’язах та суглобах, інфекцію верхніх дихальних шляхів та синці.

Це не всі можливі побічні ефекти Акалабрутинібу. Зателефонуйте своєму лікарю за медичною порадою щодо побічних ефектів. Ви можете повідомити FDA про побічні ефекти за номером 1-800-FDA-1088.

 

Акалабрутініб

 

 

Акалабрутініб VS Ібрутініб

BTK відіграє ключову роль у сигнальному шляху рецепторів В-клітин; акалабрутиніб безповоротно зв'язується з BTK і пригнічує його активність. Препарат був розроблений як потенційно більш селективний інгібітор BTK, намагаючись пом'якшити деякі обмежуючі лікування токсичності, які часто спостерігаються при ібрутиніб. За словами доктора Брауна, "Акалабрутиніб є інгібітором ВТК, який вибирають для людей із супутніми захворюваннями, особливо серцевими проблемами".

Дані про ефективність схожі між акалабрутинібом та ібрутинібом, хоча подальше спостереження за ібрутинібом триває, продовжив д-р Браун. Тому ключова різниця між препаратами полягає у їх профілі побічних ефектів. Ібрутініб, як правило, гірше переноситься у літніх пацієнтів, і це пов’язано з високим рівнем миготливої ​​аритмії та гіпертонії. "Акалабрутиніб переноситься набагато краще [ніж ібрутиніб], тому я використовую його переважно, особливо у своїх літніх пацієнтів", - сказала вона.

Схвалення препарату в ХЛЛ, надане в листопаді 2019 року, базувалося на даних про безпеку та ефективність проміжних аналізів дослідження ELEVATE-TN у пацієнтів із раніше нелікованою ХЛЛ та дослідження ASCEND у пацієнтів із рецидивом або рефрактерною ХЛЛ. В обох дослідженнях акалабрутиніб продемонстрував чудову виживаність без прогресування у порівнянні зі стандартною терапією та сприятливий профіль переносимості. У дослідженні ELEVATE-TN, зокрема, акалабрутиніб у поєднанні з обінутузумабом та як монотерапія знижував ризик прогресування захворювання або смерті на 90% та 80% відповідно.

"Переносимість залишається проблемою нинішнього лікування ХЛЛ, що може вимагати постійної терапії протягом багатьох років", - заявив Джефф Шарман, доктор медичних наук, директор з досліджень у долині Вілламетт рак Інститут, медичний директор з гематологічних досліджень Американської онкологічної мережі та провідний автор дослідження ELEVATE-TN у прес-релізі. "У дослідженнях ELEVATE-TN та ASCEND, які порівнювали [акалабрутиніб] із загальновживаними схемами лікування, [акалабрутиніб] продемонстрував клінічно значуще поліпшення виживання без прогресування у пацієнтів у різних обставинах, зберігаючи при цьому його сприятливий профіль переносимості та безпеки".

 

Дослідження: Акалабрутініб Про лікування Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)  

(1) Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)

Хронічний лімфолейкоз (CLL), найпоширеніший лейкоз у дорослих, - це клональне новоутворення, яке складається з мономорфних дрібних зрілих В-клітин, які експресують CD5 і CD23. Ландшафт лікування ХЛЛ різко змінився за останні роки. Препарати, націлені на білки в шляху рецепторів антигену В-клітин (BCR), такі як ібрутиніб, продемонстрували покращення безперервного та загального виживання, в тому числі у пацієнтів із захворюваннями високого ризику. Хоча ці препарати зробили революційну парадигму лікування у пацієнтів з ХЛЛ, вплив та інтенсивність лікування ібрутинібом можуть бути обмежені через профіль побічних ефектів та токсичність, пов’язану з лікуванням. Акалабрутиніб, друге покоління та більш селективний інгібітор тирозинкінази (BTK) Брутона, був розроблений з метою максимізації ефективності, мінімізуючи пов'язані з ібрутинібом побічні явища, які, як припускають, є вторинними щодо нецільових ефектів ібрутинібу. Цей огляд підсумує розвиток, доклінічну оцінку та ключові клінічні випробування, які продемонстрували ефективність акалабрутинібу та профіль токсичності при ХЛЛ.

 

(2) Доклінічні дослідження акалабрутинібу при ХЛЛ

Кілька доклінічних досліджень продемонстрували ефективність акалабрутинібу на інгібування BTK. При тестуванні на цільну кров людини акалабрутиніб мав еквіпотентне інгібування ВТК порівняно з ібрутинібом. Встановлено, що ібрутиніб спричинює підвищений апоптоз клітин ХЛЛ порівняно з акалабрутинібом, що можна пояснити нецільовими ефектами ібрутинібу. Акалабрутиніб мав менший вплив на здорові Т-клітини, ймовірно, завдяки його селективності порівняно з ібрутинібом.

Протипухлинні ефекти акалабрутинібу оцінювались на двох моделях мишей ХЛЛ: адоптивна модель передачі TCL1 та модель ХЛЛ на ксенотрансплантаті. Було продемонстровано, що акалабрутиніб пригнічує передачу сигналів BCR, і лікування акалабрутинібом асоціювалося зі значним збільшенням виживання порівняно з необробленими мишами (медіана 81 день проти 59 днів, р = 0.02). Акалабрутиніб також спричинив значне зменшення проліферуючих клітин та загальне навантаження на пухлину в селезінці.

Також була оцінена взаємодія акалабрутинібу з моноклональними антитілами проти CD20. Ібрутініб може впливати на декілька механізмів дії анти-CD20 антитіл, особливо пригнічуючи антитілозалежну клітинну цитотоксичність та фагоцитоз, що може зменшити їх протипухлинний ефект. і виявив, що він не втручається в ці процеси, ймовірно, через мінімальний нецельовий ефект акалабрутинібу. Хоча комбінація акалабрутинібу з моноклональним антитілом проти CD20 не вивчалася на моделі in vivo, кілька фаз 2 і фази Тривають або завершені 3 дослідження, які демонструють ефективність акалабрутинібу в поєднанні з моноклональним антитілом проти CD20.

Інші комбінації акалабрутинібу вивчались як на моделях in vitro, так і in vivo. Акалабрутиніб поєднували з інгібітором PI3Kdelta (ACP-319) на мишачій моделі ХЛЛ і демонстрували більше зниження проліферації пухлини, передачу сигналів NF-KB та експресію BCL-xL та MCL-1 порівняно з монотерапією. Зразки крові, отримані у пацієнтів з ХЛЛ не були зареєстровані в клінічному дослідженні, які отримували акалабрутиніб та венетоклакс. Ця комбінація має підвищений апоптоз у порівнянні з будь-яким препаратом окремо, що свідчить про синергетичну взаємозв'язок, подібну до тієї, що спостерігається з ібрутинібом та венетоклаксом. Подальший експеримент in vivo продемонстрував тривале виживання у мишей, які отримували як акалабрутиніб, так і венетоклакс, порівняно з окремими препаратами.

 

(3) Висновки

Підводячи підсумок, описані дослідження демонструють, що акалабрутиніб має значну ефективність при лікуванні ХЛЛ, як лікування, що не піддавались терапії, так і резистентність до рецидивів. Неясно, чи є ефективність еквівалентною чи перевершує ібрутиніб, і тривають дослідження з метою подальшого порівняння цих засобів. Хоча класичні токсичності, пов'язані з BTK, такі як кровотеча або події фібриляції передсердь, є відносно рідкісними подіями, акалабрутініб має унікальний профіль AE, особливо головний біль, який вимагає ретельного моніторингу та досвіду в управлінні. Дані поточних досліджень, що оцінюють комбінації з акалабрутинібом, допоможуть додатково визначити його роль у лікуванні ХЛЛ. Нарешті, після схвалення FDA реальний досвід застосування акалабрутинібу допоможе додатково визначити профіль токсичності.

AASraw є професійним виробником акалабрутинібу.

Будь ласка, натисніть тут для отримання інформації про ціни: Пишіть нам

 

Посилання

[1] Управління з контролю за продуктами та ліками США. Проект Orbis: FDA схвалює акалабрутиніб для CLL та SLL. Доступно за адресою https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Доступ 29 квітня 2020 р.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Дослідження фази 3 акалабрутинібу у поєднанні з обінутузумабом або окремо проти обінутузумабу та хлорамбуцилу у пацієнтів із хронічним лімфолейкозом, що не отримує лікування. Кров 2019; 134 (доповнення 1): 31.

[3] Прес-реліз AstraZeneca. Calquence затверджений у США для дорослих пацієнтів з хронічним лімфолейкозом. Доступно за адресою https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence- Approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Доступ 29 квітня 2020 р.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Обінутузумаб плюс хлорамбуцил у пацієнтів з ХЛЛ та супутніми захворюваннями. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. Рандомізоване дослідження фази 2, в якому порівнювали акалабрутиніб з або без обінутузумабу при лікуванні пацієнтів високого ризику на ранніх стадіях із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) або малою лімфоцитарною лімфомою (ЛЛЛ). Кров. 2019; 134 (додаток_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Фармакодинамічна оцінка акалабрутинібу у хворих на хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ), хворих на хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) у фазі 1/2 дослідження ACE-CL-001. Кров. 2017; 130 (Додаток1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ібрутиніб проти офатумумабу при раніше лікуваному хронічному лімфолейкозі. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Функція тирозинкінази Брутона (BTK) важлива для розвитку та розширення хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ). Кров. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Хронічний лімфолейкоз. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Стійка ефективність та детальний клінічний контроль за лікуванням першої лінії ібрутинібом у пацієнтів старшого віку з хронічним лімфолейкозом: розширена фаза 3 - результати RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / heematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU та ін. Інгібітор брутон-тирозинкінази (BTK) ACP-196 демонструє клінічну активність на двох мишачих моделях хронічного лімфолейкозу. Кров. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blood.V126.23.2920.2920.

 

 

1 симпатії
2034 переглядів

Вам також може сподобатися

Коментарі закриті.