Похідне куркуміну J-147 лікує AD, проти старіння, депресивний розлад (MDD)

Огляди J-147

Куркумін є поліфенолом та активним компонентом куркуми та імбиру. Куркумін має безліч перевірених переваг при лікуванні численних захворювань, але через слабку здатність проходити через гематоенцефалічний бар'єр (ВБ) існують чіткі обмеження.

В основному, J147 (CAS:1146963-51-0) - похідне куркуміну та циклогексил-бісфенолу A (CBA), яке є потужним нейрогенним та нейропротекторним препаратом. Він був розроблений для лікування нейродегенеративних станів, пов'язаних зі старінням. J147 може проникати через ВВВ в мозок (сильний) і індукувати вироблення нейрональних стовбурових клітин.

На відміну від сучасних препаратів, схвалених проти хвороби Альцгеймера, J147 не є ані інгібітором ацетилхолінестерази, ані інгібітором фосфодіестерази, проте покращує пізнання за допомогою короткочасного лікування.

У цій публікації ми обговоримо, як похідне куркуміну J147 лікує хворобу Альцгеймера (AD), великий депресивний розлад (MDD) та антивіковість.

Ось вміст:

1. Дізнайтеся більше про роботу J-147 (механізм)
2. Швидкий перегляд Переваги J-147
3. J-147 Лікування хвороби Альцгеймера (AD)
4. J-147 Проблема старіння
5. J-147 Лікування великого депресивного розладу (MDD)
6. Більше досліджень про J-147
7. Де придбати порошок J-147

Дізнайтеся більше про роботу J-147 (механізм)

До 2018 року ефект J-147 на клітину залишався таємничим, поки нейробіологи Інституту Солка не розшифрували головоломку. Препарат діє, зв'язуючись з АТФ-синтазою. Цей мітохондріальний білок модулює вироблення клітинної енергії, отже, контролюючи процес старіння. Наявність добавки J-147 в людській системі запобігає віковій токсичності, яка виникає внаслідок дисфункціональних мітохондрій та перевиробництва АТФ.

Механізм дії J-147 також збільшить рівень різних нейромедіаторів, включаючи NGF та BDNF. Крім того, він впливає на рівень бета-амілоїдів, який завжди високий серед пацієнтів з хворобою Альцгеймера та деменцією. Ефекти J-147 включають уповільнення прогресування хвороби Альцгеймера, запобігання дефіциту пам'яті та посилення вироблення нейрональних клітин.

Швидкий перегляд Переваги J-147

❶ Покращує мітохондріальну функцію та довговічність

Запобігає хворобі Альцгеймера

❸ Покращує пам’ять

❹ Росте мозок

❺ Захищає нейрони

❻ Може покращити діабет

❼ Бореться з болем та невропатією

❽ Може покращити тривожність

J-147 Частування Хвороба Альцгеймера (AD)

J-147 та AD: Передумови 

В даний час основна парадигма виявлення ліків для нейродегенеративних захворювань базується на лігандах високої спорідненості до одиничних цілей, специфічних для захворювання. Що стосується хвороби Альцгеймера (AD), основна увага приділяється амілоїдному бета-пептиду (Ass), який опосередковує сімейну патологію хвороби Альцгеймера. Однак, враховуючи, що вік є найбільшим фактором ризику розвитку АД, ми дослідили альтернативну схему виявлення лікарських засобів, яка базується на ефективності в багатьох моделях культури клітин вікових патологій, а не виключно на амілоїдному метаболізмі. Використовуючи цей підхід, ми виявили надзвичайно потужну, перорально активну нейротрофічну молекулу, яка полегшує пам’ять у нормальних гризунів та запобігає втраті синаптичних білків та когнітивному спаду на трансгенній моделі миші AD.

J 147 і AD: Експериментальний дериваційний аналіз на мишах

ВСТУП: Незважаючи на багаторічні дослідження, не існує препаратів, що модифікують захворювання для хвороби Альцгеймера (AD), смертельного, вікового нейродегенеративного розладу. Скринінг потенційних терапевтичних засобів на моделях ГР на гризунах, як правило, спирався на тестування сполук до появи патології, таким чином, моделюючи профілактику захворювання, а не модифікацію захворювання. Крім того, цей підхід до скринінгу не відображає клінічної картини хворих на АД, що може пояснити неможливість перекладу сполук, визначених як корисні на моделях тварин, на сполуки, що модифікують захворювання в клінічних випробуваннях. Очевидно, необхідний кращий підхід до доклінічного скринінгу лікарських засобів на БА.

МЕТОДИ: Для більш точного відображення клінічних умов ми використовували альтернативну стратегію скринінгу, що включає лікування мишей АД на стадії захворювання, коли патологія вже запущена. У віці (20-місячних) трансгенних мишей AD (APP / swePS1DeltaE9) годували надзвичайно сильною, перорально активною, посилюючою пам’яттю та нейротрофічною молекулою під назвою J147. Когнітивні поведінкові аналізи, гістологія, ІФА та вестерн-блоттінг використовувались для оцінки впливу J147 на пам’ять, амілоїдний обмін та нейропротекторні шляхи. J147 також досліджували на індукованій скополаміном моделі погіршення пам'яті у мишей C57Bl / 6J та порівнювали з донепезилом. Деталі щодо фармакології та безпеки J147 також включені.

РЕЗУЛЬТАТИ: Дані, представлені тут, демонструють, що J147 має здатність врятувати когнітивні дефіцити при введенні на пізній стадії захворювання. Здатність J147 покращувати пам'ять у мишей AD, що корелює, з його індукцією нейротрофічних факторів NGF (фактор росту нервів) та BDNF (нейротрофічний фактор, отриманий з мозку), а також кількох білків, що реагують на BDNF, важливих для навчання та пам'яті. Порівняння між J147 та донепезилом у моделі скополаміну показало, що, хоча обидва сполуки були порівнянними при порятунку короткочасної пам'яті, J147 перевершував порятунок просторової пам'яті, і їх поєднання найкраще працювало для контекстуальної та кедованої пам'яті.

Висновок щодо J-147 для нашої ери

J147 - нова захоплююча сполука, надзвичайно потужна, безпечна для досліджень на тваринах та перорально активна. J147 є потенційним препаратом для лікування АД завдяки своїй здатності надавати негайні засоби пізнавальні переваги, і це також має потенціал зупинити і, можливо, змінити прогресування хвороби у симптоматичних тварин, як було продемонстровано в цих дослідженнях.

J-147 Проблема старіння

J-147 та Проти старіння: Передумови 

Миші, які отримували J147, мали кращу пам’ять і пізнання, здоровіші судини мозку та інші покращені фізіологічні особливості…

"Спочатку поштовхом було випробування цього препарату на новій тваринній моделі, яка була більш схожою на 99% випадків хвороби Альцгеймера", - говорить Антоніо Курре, член лабораторії клітинної нейробіології професора Девіда Шуберта з Солка. “Ми не передбачали, що побачимо таке проти старіння ефект, але J147 зробив старих мишей схожими на молодих, виходячи з ряду фізіологічних параметрів ". "Хоча більшість препаратів, розроблених за останні 20 років, націлені на відкладення амілоїдного нальоту в мозку (які є характерною ознакою захворювання), жоден з них не довів свою ефективність у клініці", - говорить Шуберт.

Кілька років тому Шуберт та його колеги почали підходити до лікування хвороби з нового боку. Замість цільового амілоїду лабораторія вирішила занурити основний фактор ризику захворювання - старість. Використовуючи екрани на основі клітин проти токсичності мозку, пов’язаної зі старістю, вони синтезували J147.

Раніше група виявила, що J147 може запобігти і навіть повернути назад втрату пам'яті та патологію Альцгеймера у мишей, які мають версію успадкованої форми хвороби Альцгеймера, найчастіше використовуваної моделі миші. Однак ця форма захворювання охоплює лише близько 1% випадків хвороби Альцгеймера. Для всіх інших старший вік є головним фактором ризику, вважає Шуберт. Команда хотіла вивчити вплив кандидата на наркотики на породу мишей, які швидко старіють, і пережили версію деменції, яка більше нагадує віковий розлад людини.

J-147 та Захист від старіння: Експериментальний аналіз виведення на мишах

У цій останній роботі дослідники використали комплексний набір аналізів для вимірювання експресії всіх генів мозку, а також понад 500 малих молекул, що беруть участь в обміні речовин у мозку та крові трьох груп швидко старіючих мишей. Три групи швидко старіючих мишей включали один набір молодих, один набір старих і один набір старих, але годували J147 по мірі старіння.

Старі миші, які отримували J147, краще працювали на пам'ять та інші тести на пізнання, а також демонстрували більш стійкі рухові рухи. У мишей, які отримували J147, також було менше патологічних ознак хвороби Альцгеймера в мозку. Важливо, що через велику кількість даних, зібраних за трьома групами мишей, можна було продемонструвати, що багато аспектів експресії генів та метаболізму у старих мишей, яких годували J147, були дуже схожими на такі у молодих тварин. Сюди входили маркери для посиленого енергетичного обміну, зменшення запалення мозку та зниження рівня окислених жирних кислот у мозку.

Іншим помітним ефектом було те, що J147 запобігав витоку крові з мікросудин у мозок старих мишей. "Пошкоджені кровоносні судини - загальна риса старіння в цілому, а при хворобі Альцгеймера це часто набагато гірше", - говорить Курре.

Висновок щодо J-147 щодо проблеми старіння

Миші, яких годували J147, мали підвищений енергетичний метаболізм і зменшували запалення мозку. омолоджуючі ефекти у тварин.

Команда з Інституту Солка показала, що кандидат на препарат добре працював на мишачій моделі старіння, яка зазвичай не використовується в дослідженнях Альцгеймера. Коли цих мишей лікували J147, вони мали кращу пам’ять і пізнання, здоровіші кровоносні судини мозку та інші покращені фізіологічні особливості.

J-147 Лікування великого депресивного розладу (MDD)

J-147 та MDD: Передумови

Головний депресивний розлад (MDD) - важкий психічний розлад, пов’язаний з дефіцитом нейромедіаторів моноамінів, особливо з порушеннями 5-НТ (5-гідрокситриптаміну, серотоніну) та його рецепторів. Наше попереднє дослідження запропонувало гостре лікування за допомогою роману похідне куркуміну J147 виявляв антидепресант-подібні ефекти, збільшуючи рівень нейротрофічного фактора, що походить від мозку (BDNF), в гіпокампі мишей. Це дослідження розширило наші попередні висновки та дослідило антидепресанти-подібні ефекти підгострого лікування J147 протягом 3 днів у самців ICR-мишей та його можливу відповідність рецепторам 5-HT1A та 5-HT1B та сигналізації cAMP-BDNF.

J-147 та MDD: Експериментальний аналіз деривації на мишах

методи: J147 у дозах 1, 3 та 9 мг / кг (через датчик) вводили впродовж 3 днів, і реєстрували час захисту від нерухомості в тестах примусового плавання та підвішування хвоста (FST та TST). Аналіз зв'язування радіолігандів використовували для визначення спорідненості J147 до 5-HT1A та 5-HT1B рецептора. Більше того, агоніст 5-НТ1А або 5-НТ1В або його антагоніст використовувались для визначення того, який підтип 5-НТ-рецептора бере участь у антидепресантних ефектах J147. Сигнальні молекули, розташовані нижче за потоком, такі як cAMP, PKA, pCREB та BDNF, також вимірювались для визначення механізму дії.

результати: Результати показали, що підгостре лікування J147 значно зменшило час нерухомості як FST, так і TST залежно від дози. J147 демонстрував високу спорідненість in vitro до рецептора 5-HT1A, приготованого з тканини кори мишей, і був менш потужним до рецептора 5-HT1B. Ці ефекти J147 були заблоковані попередньою обробкою антагоністом 5-HT1A NAD-299 та посилені агоністом 5-HT1A 8-OH-DPAT. Однак антагоніст 5-HT1B-рецептора NAS-181 помітно не змінив ефекту J147 на поведінку, подібну до депресії. Більше того, попередня обробка NAD-299 блокувала індуковане J147 збільшення експресії cAMP, PKA, pCREB та BDNF в гіпокампі, тоді як 8-OH-DPAT посилювало вплив J147 на експресію цих білків.

Висновок щодо J-147 щодо великого депресивного розладу (MDD)

Результати свідчать про те, що J147 викликає швидкі антидепресантні ефекти протягом 3-денного періоду лікування, не викликаючи толерантності до ліків. Ці ефекти можуть бути опосередковані 5-HT1A-залежною сигналізацією cAMP / PKA / pCREB / BDNF.

Більше досліджень про J-147

※ T-006: Як зробити цю вдосконалену альтернативу J-147

※ J147 - фенілгідразид, отриманий із природної сполуки куркумін.

※ J147 має період напіввиведення 2.5 години в мозку, 1.5 години у плазмі, 4.5 хв у мікросомах людини та <4 хв у мікросомах.

※ Хронічне пероральне лікування J147 захищало сідничний нерв від прогресуючого індукованого діабетом уповільнення великої швидкості провідності мієлінового волокна, тоді як одноразові дози J147 швидко і тимчасово перевертали встановлену на дотик аллодинію.

Treatment J147 обробляє регульований BACE, таким чином, збільшуючи APP (неправильне розщеплення APP з часом призводить до Aβ).

Sub Мітохондріальна α-F1-субодиниця АТФ-синтази (ATP5A) як високоафінна молекулярна мішень J147, білка, що раніше вивчався в контексті старіння…, має дозозалежне інгібування ATP5a.

※ J147 відновив рівень ацилкарнітинів, що свідчить про позитивний вплив на динаміку мітохондрій.

※ у рецепторах NMDA, T-006 інгібує надмірний приплив Са2 +.

※ T-006 виконує захисну роль у цій системі, як інгібуючи шлях MAPK / ERK, так і відновлюючи шлях PI3-K / Akt.

※ Інші похідні, такі як 3j (диціановінілзаміщений аналог J147), можуть інгібувати олігомеризацію та фібриляцію β-амілоїдних пептидів та захищати клітини нейронів від β-амілоїд-індукованої цитотоксичності.

Де придбати порошок J-147?

Законність цього ноотропу все ще залишається суперечкою, але це не заборонить вам придбати законні продукти. Зрештою, тривають клінічні випробування J-147 Альцгеймера. Ви можете придбати порошок в Інтернет-магазинах, оскільки отримаєте привілей порівнювати ціни J-147 у різних продавців. Тим не менш, вам слід переконатися, що ви купуєте товари від дійсних постачальників за допомогою незалежних лабораторних досліджень.

Якщо ви хочете трохи J-147 на продаж, зареєструйтесь у нашому магазині. Ми постачаємо численні ноотропи під контролем якості. Ви можете купувати оптом або робити одиничні покупки залежно від вашої психонавтичної мети. Зауважте, що ціна J-147 є доброзичливою лише тоді, коли ви купуєте у великих кількостях.

Посилання

[1] Prior M, et al. Нейротрофна сполука J147 скасовує когнітивні порушення у літніх мишей із хворобою Альцгеймера. Alzheimers Res Ther. 2013 14 травня; 5 (3): 25.

[2] Chen Q та ін. Новий нейротрофічний препарат для посилення когнітивних функцій та хвороби Альцгеймера. PLoS Один. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Prior M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: Комплексний мультіомічний підхід до розуміння взаємозв'язку між старінням та деменцією. Старіння (Олбані, Нью-Йорк). 2015 листопад; 7 (11): 937-55. doi: 10.18632 / старіння.100838. [PubMed: 26564964]

[4] Догерті ді-джей, Маркес А, Калькутт Н.А., Шуберт Д: нове похідне куркуміну для лікування діабетичної нейропатії. Нейрофармакологія. 2018 лют; 129: 26-35. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.007. Epub 2017, 6 листопада. [PubMed: 29122628]

[5] Дж. Голдберг, А. Курре, М. Пріор, В. Фішер, К. Чірута, Е. Ратліфф, Д. Догерті, Р. Даргуш, К. Фінлі, П. Б. Еспарца-Молто, Дж. М. Куезва, П. Махер, М. Петрашек, Д. Шуберт

[6] Соломон Б (жовтень 2008). «Ниткоподібний бактеріофаг як новий терапевтичний засіб для лікування хвороби Альцгеймера». Журнал хвороби Альцгеймера. 15 (2): 193–8. PMID 18953108.

[7] Wang M, et al. Перший синтез [11C] J147, нового потенційного ПЕТ-агента для візуалізації хвороби Альцгеймера. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15 січня; 23 (2): 524-7.

[8] Prior M, et al. Вибір нейрогенного потенціалу як альтернативи для виявлення лікарських засобів для хвороби Альцгеймера. Альцгеймера дементу. 2016 червня; 12 (6): 678-86.